Chính phủ tự trị (1959 – 1963)

Trong cuộc bầu cử toàn quốc ngày 1 tháng 6 năm 1959, PAP giành được 43 trong tổng số 51 ghế trong hội đồng lập pháp. Singapore giành quyền tự trị trong mọi lĩnh vực của đất nước ngoại trừ quốc phòng và ngoại giao, Lý Quang Diệu trở thành thủ tướng đầu tiên của quốc gia này vào ngày 3 tháng 6 năm 1959, thay thế thủ tướng Lâm Hữu Phúc. Trước khi nhậm chức ông yêu cầu trả tự do cho Lâm Thanh Tường và Devan Nair, hai người này đã bị giam giữ bởi chính phủ Lâm Hữu Phúc.

Sau khi giành được quyền tự trị từ tay người Anh, Singapore phải đối diện với nhiều vấn đề xã hội như giáo dục, nhà ở và tình trạng thất nghiệp. Lý Quang Diệu cho thành lập Ban phát triển gia cư để bắt đầu chương trình xây dựng chung cư hầu làm giảm nhẹ sự thiếu hụt nhà ở.

Sáp nhập rồi tách khỏi Malaysia (1963 – 1965)

Sau khi thủ tướng của Malaysia, Tunku Abdul Rahman, đưa ra đề nghị thành lập một liên bang bao gồm Mã Lai, Singapore, Sabah, Sarawak và Brunei vào năm 1961, Lý Quang Diệu khởi phát chiến dịch đòi sáp nhập với Malaysia với mục đích chấm dứt sự cai trị của người Anh. Sử dụng những kết quả thu được từ cuộc trưng cầu dân ý tổ chức ngày 1 tháng 9 năm 1962, theo đó có đến 70% lá phiếu ủng hộ đề nghị của mình, Lý Quang Diệu tuyên bố nhân dân đứng về phía ông. Suốt trong chiến dịch Coldstore, Lý Quang Diệu tìm cách loại bỏ những thành phần chống đối kế hoạch sáp nhập.

Ngày 16 tháng 9 năm 1963, Singapore trở nên một phần của Liên bang Malaysia. Tuy nhiên, liên bang này không tồn tại được lâu. Chính quyền trung ương Malaysia, dưới sự lãnh đạo của Tổ chức Liên hiệp Dân tộc Mã Lai (UMNO), tỏ ra quan ngại về thành phần đa số của người Hoa ở Singapore cũng như những thách thức chính trị của PAP tại Malaysia. Lý Quang Diệu công khai chống lại chủ trương dân tộc cực đoan Mã Lai (bumiputra). Mối quan hệ giữa PAP và UMNO trở nên căng thẳng gay gắt. Một số người trong UMNO muốn bắt giữ ông.

Bạo động chủng tộc bùng nổ sau đó gần Kallang Gasworks vào dịp sinh nhật tiên tri Mohamet (ngày 21 tháng 6 năm 1964), có 25 người thiệt mạng khi người Hoa và người Mã Lai tấn công lẫn nhau. Đến nay vẫn còn tranh cãi về nguyên nhân của cuộc bạo động này, có người cho rằng một người Hoa đã ném chai lọ vào đám đông người Mã Lai trong khi có người nghĩ ngược lại, cho rằng một người Mã Lai đã làm điều này. Thêm những vụ bạo động bùng nổ trong tháng 9 năm 1964, khi đám đông cướp phá xe hơi và các cửa hiệu, khiến cả Tunku Abdul Rahman và Lý Quang Diệu phải xuất hiện trước công chúng nhằm xoa dịu tình hình. Trong lúc này giá thực phẩm tăng cao do tắc nghẽn giao thông, làm cho tình hình càng xấu hơn.

Không tìm ra phương cách giải quyết cuộc khủng hoảng, Tunku Abdul Rahman chọn lấy quyết định trục xuất Singapore ra khỏi Malaysia, "cắt đứt mọi quan hệ với chính quyền của một tiểu bang đã không đưa ra bất cứ biện pháp nào chứng tỏ lòng trung thành với chính quyền trung ương". Lý Quang Diệu cố gắng xoay xở để tìm ra một thỏa hiệp nhưng không thành công. Sau đó, do sự thuyết phục của Ngô Khánh Thụy (Goh Keng Swee), ông nhận ra rằng ly khai là điều không thể tránh khỏi. Ngày 7 tháng 8 năm 1965, Lý Quang Diệu ký thoả ước ly khai, trong đó có bàn về mối quan hệ sau ly khai với Malaysia hầu có thể tiếp tục duy trì sự hợp tác trong những lãnh vực như thương mại và quốc phòng.

Đây là một đòn nặng đánh vào Lý Quang Diệu, vì ông tin rằng sự hợp nhất là yếu tố căn cốt cho sự tồn vong của Singapore. Trong cuộc họp báo được truyền hình trực tiếp, khóc oà trong xúc cảm, Lý Quang Diệu thông báo với dân chúng về quyết định ly khai:

Cũng trong ngày ấy, 9 tháng 8 năm 1965, Quốc hội Malaysia biểu quyết thông qua nghị quyết cắt đứt quan hệ với tiểu bang Singapore, như vậy nước Cộng hoà Singapore được hình thành. Tân quốc không có tài nguyên thiên nhiên, không có nguồn nước và khả năng quốc phòng thì hết sức nhỏ bé. Nay Lý Quang Diệu phải đứng ra gánh vác trọng trách xây dựng đảo quốc mới vừa được khai sinh này.